Övriga forskningsprojekt 2015

Nedan presenteras ytterligare projekt från 2015 omfattande vetenskaplig forskning rörande cancer, njursjukdomar och ortopedi.

---

Skydd av cellskelett – ny behandlingsmöjlighet för njursjuka

Kronisk njursjukdom är ett samlingsbegrepp, men inbegriper oftast skador i njurarnas förmåga till filtration. Med en skadad filtrationsbarriär läcker viktiga proteiner ut i urinen, något som i sig också är förknippat med en ökad risk för hjärt-kärlsjukdom. Trots att kronisk njursjukdom är en av våra folksjukdomar finns inte mycket annat att erbjuda dessa patienter än dialys och så småningom kanske transplantation.

Filtrationen av primärurinen sker i njurarnas kapillärnätverk, de så kallade glomeruli. På kapillärernas utsida sitter podocyterna, en av de celltyper som står för filtrationen. Med sina utskott bildar de ett intrikat nätverk – ett nätverk som är avgörande för normal filtration. För att det inte ska läcka mellan podocyterna krävs att kontakten mellan utskotten är intakt och för detta krävs i sin tur att podocyternas form upprätthålls av cellens aktinskelett. Vid njursjukdom har man sett att detta kollapsar. Att skydda aktinskelettet kanske därför kan vara en möjlig väg till helt ny terapi. Det är i alla fall vad Lisa Buvall, forskare vid Sektionen för fysiologi, Sahlgrenska akademin, forskar kring. Hon fokuserar på två proteingrupper, GEFs och GAPs, som är kända för att påverka nedbrytning och uppbyggnad av aktinskelett.
– Nu har vi precis identifierat en GEF som i patientmaterial verkar högintressant. I podocyter som saknar det aktuella GEF proteinet skyddas aktinskelettet mot nedbrytning, så kanske skulle GEF-hämmare kunna vara en ny princip för behandling av njursjukdom.

Fem miljarder år av evolution låter sig inte kopieras i en handvändning

Redan nu finns två barn som lever med en nytillverkad portalven istället för sin egen, icke-fungerande. Barn som föds med en missbildning eller som tidigt får en skada i kärlet mellan tarm och lever, riskerar allvarliga komplikationer där levertransplantation kan bli enda utvägen. Genom att få en ven tillverkad med hjälp av sina egna stamceller slipper patienten immunförsvarshämmande mediciner resten av livet, vilket är en enorm fördel. Stamcellerna får forskarna fram genom att låta celler från blod gå tillbaka till stamcellsstadiet. Cellerna får sedan växa in i det som är kvar av en ven från en donator, där cellerna tagits bort, det vill säga i matrixen.

Michael Olausson, professor vid Avdelningen för kirurgi, Sahlgrenska akademin, arbetar nu på att få fram vener också för dialysändamål. Dessa vener måste dock klara ett högt tryck vilket kan vara en hake. Att tillverka artärer på samma sätt har visat sig vara knepigare, och forskargruppen har inte kommit lika långt där. De är mer komplexa i sina olika lager och det blir inte riktigt som det ska. Michael Olausson tror problemet kan vara att något viktigt går förlorat i den tuffa decellulariseringsprocessen.
– Naturen har haft fem miljarder år på sig att få till en perfekt matrix och det ligger sannolikt viktiga funktioner kvar även i decellulariserad vävnad. Nu behöver vi ett genombrott. Det räcker inte med små justeringar utan det krävs nytänk. Det är något i receptet som saknas.

När ett sådant genombrott kommer, öppnas vägen inte bara för att tillverka artärer utan också andra organ, hjärta till exempel.

Söker samband mellan riskmarkörer och sjukdom

Multipelt myelom är den näst vanligaste typen av blodcancer. Benmärgens normala blodbildning störs genom den onormalt stora produktionen av plasmaceller. Diagnosen ställs genom att man i blodet hittar onormalt höga nivåer av en typ av antikropp som plasmacellerna tillverkar.

Orsaken till sjukdomen är oftast okänd, men på senare tid har man förstått att multipelt myelom kan vara ärftligt. Nära släktingar, det vill säga föräldrar, barn eller syskon till någon med sjukdomen löper två till fyra gånger ökad risk att själva bli sjuka. Hittills har forskare hittat ett femtontal riskmarkörer för multipelt myelom i arvsmassan. Björn Nilsson, universitetslektor vid Avdelningen för hematologi och transfusionsmedicin, Lunds universitet, och hans kollegor har upptäckt ungefär hälften och vill nu förstå mer om dessa markörer. Varför är till exempel risken större att bli sjuk om man bär dem? Björn Nilsson har sett att människor med riskanlag i en av generna inte bara har ökad risk för myelom utan också en något sämre antikroppsproduktion. Det tyder på att den celltyp där myelom uppstår inte fungerar normalt hos dessa individer redan från början.

Gruppen använder material från Flergenerationsregistret, Cancerregistret och Nationella myelombiobanken i sin forskning, samt från friska blodgivare i Lund.
– Att hitta en statistisk koppling mellan genmarkörer och sjukdom är en sak. Att begripa vad som faktiskt händer är en helt annan.

Björn Nilsson önskar att hans forskning så småningom ska leda till att man kan förutspå sjukdom och då kunna hålla extra uppsikt över dem som har störst risk att bli sjuka.

Pre-B-cellsreceptorn – nyckel vid utveckling av leukemi

Akut lymfatisk leukemi (ALL) då vita blodkroppar, B-cellerna, förökar sig okontrollerat är en av de vanligaste cancerformerna hos barn. Trots allt finns få svenska patienter och därför är tillgången till patientdata från hela världen en ovärderlig tillgång för Lill Mårtensson-Bopp, professor vid Avdelningen för reumatologi och inflammationsforskning, Sahlgrenska akademin.

Vid den typ av sjukdom hon forskar kring stannar B-cellerna i sin utveckling. Normalt ska förstadiet till B-cellen sätta en så kallad pre-B-cellsreceptor på sin yta, som sedan kan signalera in i cellen. Fungerar receptorn som den ska verkar den förhindra att vi utvecklar autoimmunitet. Är det däremot fel på receptorn verkar den kunna bidra till att leukemi utvecklas. Med hjälp av databaserna matchar nu forskargruppen förändringar i genuttryck för receptorn med till exempel överlevnad hos patienterna. De skulle gärna vilja hitta mutationer som förändrar receptorn på ett sådant sätt att den kan användas som ytmarkör för diagnos. Och ännu hellre en markör att använda för behandling. Här kommer den nyinköpta flödescytometern, som kan sortera celler bland annat efter vilka markörer de har på sin yta, till stor användning.
– Om man hittar rätt B-cellspopulation, det vill säga den som är defekt, skulle man kunna slå ut just den, säger Lill Mårtensson-Bopp, men lägger till att en hel del arbete återstår innan man kommit så långt.

Selektiva PARP-hämmare – ett steg mot individualiserad cancerterapi

Cancerceller har hög mutationsfrekvens vilket gör dem väldigt anpassningsbara. Detta är deras styrka men också akilleshäl. De flesta mutationer är av ondo och cancercellen är därför helt beroende av ett fungerande DNA-reparationssystem. En grupp proteiner med denna funktion är PARP. Vill man försvåra tillvaron för cancerceller är därför PARP-hämning en väg att gå, och detta används vid behandling av bröstcancer.

I PARP-gruppen finns över 20 olika proteiner. Deras funktion är förutom DNAreparation, kontroll av proteinomsättning och transkription, det vill säga duplikation av DNA. Det handlar alltså om basala, livsviktiga funktioner för alla celler. När man ska utveckla en hämmare är det därför viktigt att veta vilken PARP man slår ut, och det är inte helt lätt för de är så lika.

Herwig Schüler, forskare vid Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska institutet, forskar på att hitta selektiva PARP-hämmare genom att studera storlek och form hos PARP med hjälp av bland annat laserljusspridning. Formen är viktig eftersom proteinet är olika aktivt beroende på hur det vecklas ihop och hur de olika domänerna då samverkar med varandra och det aktiva sätet. Att använda kunskap om detta, och inte bara fokusera på det enzymatiskt aktiva sätet, öppnar helt nya möjligheter för läkemedelsutveckling, menar han.
– Styrkan i selektiv PARP-hämning är att man kan ha en arsenal av molekyler att bolla med. Eftersom cancerceller är så genetiskt variabla verkar en enskild substans kanske bara några veckor. Om man kunde använda tre, fyra stycken under en period och sedan en annan blandning, kanske man kunde få ett effektivt medel som fungerar under en längre tid utan att cellerna utvecklar resistens.

Bananflugan guidar till rätt behandling vid barncancer

För barn med den allvarliga cancerformen neuroblastom fanns tills nyligen bara cytostatika, strålning och kirurgi att ta till. Besvärliga behandlingar med allvarliga biverkningar för ett växande barn. Nu finns ett annat alternativ som är förvånansvärt effektivt och ger lindriga bifeffekter. Det är de så kallade ALK-hämmarna mot lungcancer. Problemet är att de inte är utprovade på barn och bara får ges undantagsvis. Dessutom måste neuroblastomet vara ALK-positivt.
– Jag skulle önska att man fick ge dessa till barn direkt så att de slapp cytostatika med alla negativa effekter, säger Ruth Palmer, forskare vid Avdelningen för medicinsk kemi och cellbiologi, Sahlgrenska akademin.

ALK-genen kodar för tyrosinkinasreceptorn som har med signalering in i cellen att göra. Det finns ett starkt samband mellan mutationer i ALK-genen och både neuroblastom och lungcancer. Att tysta den felaktiga receptorn med hämmare har visat sig fungera bra, men man måste veta vilken av 30 kända mutationer det handlar om. Det är här bananflugan kommer in.

Ruth Palmers forskargrupp har en bananflugemodell som kan visa hur aktiv en mutation är och vilken hämmare som har effekt. När ALK-genen från en patient sätts in i flugans öga utvecklas det inte som det ska. Graden av missbildning kan bedömas bara genom att se på ögat. När flugorna matas med olika hämmare kan man hitta just den som får ögat att utvecklas normalt.
– I Sverige upptäcks cirka 20 nya fall om året. Det är inte fler än att vi kan hjälpa till att diagnosticera dem ordentligt. Vi prioriterar detta även om vi har våra vanliga forskningsprojekt också.

Mer specifik behandling med noggrannare gruppering av bröstcancer

Idag indelas bröstcancer i fem olika typer. Typer som bestämmer vilken sorts behandling som är lämplig, och som säger något om sjukdomens prognos. Enligt Åke Borg, professor vid Onkologi och patologi, Lunds universitet, räcker inte denna indelning. Bröstcancer
skulle säkert kunna delas in i minst dubbelt så många grupper, och att förfina denna indelning är en av målsättningarna med hans forskning.
– Bröstcancer överbehandlas i dag. Med bättre karaktärisering av tumörerna skulle vi kunna ge mer specifik behandling och ge tilläggsbehandling bara till dem som verkligen behöver det för att undvika återfall. Det skulle minska onödiga biverkningar och korta sjukskrivningstiderna.

Åke Borg och hans forskargrupp får tumörprover – cirka 30 i veckan – från flera av landets cancerkliniker. Genom att sekvensera RNA respektive DNA tar de dels reda på vilka gener som är aktiva i tumörerna, dels vilka eventuella mutationer som finns. Förhoppningen är att de genom den systematiska genomgången av så stora patientmaterial ska hitta specifika förändringar som kan kopplas till  undergrupper av bröstcancer. En sådan förändring har de redan hittat.

Sedan tidigare vet man att det i 15 procent av all bröstcancer finns en förändring som leder till överuttryck av HER2. Det är en receptor som kontrollerar celltillväxt. Nu har Åke Borg och hans grupp upptäckt att det i två till fyra procent av cancerfallen finns en annan förändring i samma gen. Mutationen ändrar inte mängden HER2 men gör att tillväxtsignalen är ständigt påslagen.
– Vid cancer där HER2 överuttrycks finns ett effektivt läkemedel, men det är ännu inte kliniskt accepterat att använda liknande medel
vid cancer med denna nyupptäckta mutation. Kanske skulle man kunna använda det vid återfall, och förhoppningsvis, om några år, även i tidigare skede.

Studerar metastasbildningens motorvägar

De som dör av cancer, dör numera sällan av modertumören. Det är istället metastaserna som gör att kampen mot cancern förloras.
Annika Enejder, biträdande professor vid Biologi och bioteknik, Chalmers, undersöker hur cancerceller bär sig åt för att vandra bort från modertumören och etablera sig på nya ställen.
– I vår vävnadsmodell kan vi visualisera hur cancerceller sprider sig. Just att verkligen kunna se hur cellerna propagerar och rör sig
tycker jag är helt fantastiskt!

Cancerceller som vandrar ut ur modertumören tar hjälp av kollagen- och elastinfibrer i den omgivande bindväven. I vävnadsmodellen som Annika Enejders grupp har utvecklat kan de förändra egenskaperna hos dessa fibrer och se hur det påverkar cellens förmåga att ta sig fram. Modellen består av en matrix av elastinliknande proteiner, lik den i tumörens omgivning. I den får cancerceller växa och metastaseringen kan, utan att behöva avbrytas, följas i mikroskop.

Annika Enejder tror att både fibrernas sammansättning och topografi har betydelse. Tre aminosyror har visat sig vara fästpunkter för cellerna när de vandrar, och vad koncentrationen av dessa spelar för roll är en sak att ta reda på. En annan faktor hon tror mycket på, särskilt sedan hon sett alldeles nya resultat, är hur fibrerna är organiserade. Hon visar bilder på datorn där det tydligt går att se att cancerceller odlade i en matrix av linjära fibrer, ligger utsträckta längs dessa i en framåtgående rörelse. I bilden bredvid, där strukturerna ligger huller om buller, är cancercellerna alldeles runda och ligger uppenbarligen still.
– En ny terapimetod kanske vore att rikta in sig på de cancerassocierade fibroblasterna som triggas igång av miljön runt tumören och är de som tillverkar kollagenet.

Stamceller i ledbrosk högintressanta för behandling av osteoartrit

Anders Lindahl, professor vid Avdelningen för klinisk kemi och transfusionsmedicin, Sahlgrenska akademin, har forskat kring regeneration av broskskador och osteoartrit (OA) i över trettio år. Under denna tid har synen på sjukdomen förändrats radikalt.
– När vi började med broskcellstransplantationer såg man på brosk ungefär som man ser på bildäck – var det utslitet var det bara att byta. Man trodde att broskceller inte delade sig, saknade förmåga till reparation och inte gick att odla. Nu vet vi att allt det är fel.

För att förklara varför vissa drabbas av OA och andra inte, har man letat efter genetiska skillnader kopplade till olika komponenter i brosk. Några tydliga skillnader har man dock inte hittat, däremot skillnader i gener kopplade till nybildning av brosk. OA verkar alltså handla om störd reglering av broskreparation, snarare än om kvaliteten på brosket.

För att förstå mer, är den lilla grupp broskstamceller i ledbrosk kring knäleden, som Anders Lindahls forskargrupp har upptäckt, högintressant. Stamcellerna verkar förse broskvävnaden med nya celler och de är spännande av två skäl. Dels kommer man en bra bit på vägen till att förstå varför OA uppkommer om man förstår hur de fungerar och regleras. Dels kan broskceller för transplantation
designas för att efterlikna dessa.

En annan del av forskningen handlar om att hitta tidiga markörer för OA. Sjukdomen utvecklas under många år innan den blir riktigt besvärlig och då kanske en höft- eller knäprotes är enda lösningen.
– En markör som kan användas för tidig diagnos öppnar möjligheter för andra behandlingsmetoder och för utveckling av läkemedel.

Fördelar med tidig fetmaoperation. Men vad händer med bentätheten?

Åtta av tio feta vuxna var feta redan som barn. Med tanke på följdproblem som ledproblem, diabetes och hjärtkärlsjukdom, finns all anledning att åtgärda fetma tidigt. Allt fler tonåringar genomgår nu fetmaoperationer där magsäcken snörs av så att det inte går att äta som tidigare. Jovanna Dahlgren, professor vid  Avdelningen för pediatrik, Sahlgrenska akademin, har under flera år följt 81 barn som opererats, och undersökt vad som händer med bland annat blodfetter, insulinkänslighet och bentäthet. Även om i princip alla parametrar har normaliserats efter fem år, finns flera varningsklockor. En är vad som händer med bentätheten.
– Om vi kan göra tidiga fetmaoperationer och på det sättet förebygga  komplikationer är det en enorm fördel, men inte om det samtidigt leder till osteoporos i 20-årsåldern.

Det kan vara så att nedgången i bentäthet bara är en återgång till det normala från att ha varit onormalt hög innan operationen. Det har nu snart gått tio år sedan barnen opererades och de ska nu undersökas igen för att bland annat se om bentätheten stabiliserats.

Jovanna Dahlgren ser fram emot avsevärt ökad analyshastighet tack vare den pipetteringsrobot anslaget ska gå till. Då kan hon snabbt få svar på en rad högaktuella frågor kring hur bland annat könshormoner, tillväxthormoner och nutrition samspelar med bentäthet, liksom vad fysisk aktivitet kan göra för bentätheten hos dem som fetmaopererats i unga år.

Tilltron till egen förmåga viktigt för läkning av korsbandsskada

För vissa som råkar ut för främre korsbandsskada går det bättre än för andra. Varför, vet man inte. Ett av syftena med ”Projekt Korsband” är att identifiera prognostiska faktorer för att förutsäga vad som avgör resultatet av behandlingen.

I en webbaserad databas får patienten från vecka fyra till 24 månader efter skada eller operation, rapportera hur det går med symtom, funktion, hälsa och rehabilitering. Resultatrapporten är tillgänglig on-line för den behandlande
sjukgymnasten som utifrån den kan planera fortsatt behandling. Några gånger kallas patienten också för muskelfunktionstester. Även dessa värden matas in i verktyget. Databasen innehåller nu 10 000 besvarade frågeformulär och resultat från 3500 tester. Möjlighet finns att jämföra sina egna resultat med medelvärdet för andra i till exempel samma åldersgrupp.

Roland Thomeé, professor vid Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, Sahlgrenska akademin, har hittills tydligt sett en faktor som verkar spela stor roll för hur det ska gå för patienten – och det är tilltron till den egna förmågan att blir bra.
– Det är viktigt att man verkligen tränar upp styrkan i knät. Många har orealistisk syn på hur lång tid det tar, ger upp för snabbt och lever sedan vidare med ett krånglande knä. Risken för knäartros är större för dem som haft korsbandsskada
och vi tror det kan vara en effekt av otillräcklig rehabilitering.

Projektet har sedan hösten 2014 inkluderat cirka 800 patienter, 100  sjukgymnaster och ett tiotal läkare i Storgöteborg.

Effekter av låga könshormonnivåer kan studeras tack vare ny metod

Kvinnor som får äggstockarna bortopererade förlorar förmågan att producera östrogen. De får därför ta östrogen som ersättning. Hittills har man inte brytt sig om att dessa kvinnor nästan inte kan producera något testosteron heller. Vad det får för resultat vet man lite om, dessutom är de traditionella antikroppsbaserade metoderna för att mäta testosteron ändå inte tillräckligt känsliga eller tillförlitliga för att mäta så låga nivåer som hos kvinnor.

Åsa Tivesten, professor vid Avdelningen för invärtesmedicin och klinisk nutrition,
Sahlgrenska akademin, tror att testosteron visst är viktigt för kvinnor.
– Vi har sett att honmöss som saknar testosteronreceptor får höga blodfetter och blir mer åderförkalkade. Jag tror att testosteron har viktiga metabola effekter hos kvinnor precis som hos män. Jag tror också att östrogen är viktigt för män, för bentätheten till exempel.

Åsa Tivesten och hennes kollegor ligger i framkant vad gäller utveckling av masspektrometriska metoder för mätning av riktigt låga könshormonnivåer. De använder dessa för att ta reda på mer om sambandet mellan könshormoner och folksjukdomar som åderförkalkning och benskörhet. Testosteron verkar ha en
skyddande effekt mot metabolt syndrom med diabetes, hjärt-kärlsjukdom och njurproblem hos män, men riktigt hur allt hänger ihop vet man inte. Tillskott av testosteron till äldre män verkar i vissa lägen istället öka risken för hjärt-kärlkomplikationer.
– Jag tror inte vi kommer att ta hormoner i framtiden för att slippa hjärt-kärlsjukdom, men vi kan bli bättre på att upptäcka brister som behöver ersättas. Jag tror också att vi kan göra säkrare hormonpreparat som inte har oönskade effekter på hjärta-kärl.