Mycket av Bengt Hallbergs arbete går ut på att titta på proteinstrukturer i datorn. – När man mäter avståndet mellan aminosyrorna i proteinet kan man nästan lista ut om en blockare kommer att förstöra något i proteinet, säger han.
Lungcancer är den femte vanligaste cancerformen i Sverige och varje år diagnosticeras 3 600 nya fall. Cirka 80 procent är så kallad icke-småcellig lungcancer. Tyvärr svarar dessa relativt dåligt på konventionell behandling och de upptäcks ofta sent, när cancern redan metastaserat.
Dessbättre görs hela tiden framsteg på behandlingsfronten. En patient som diagnosticeras idag har därför sannolikt bättre prognos än den som fick sin diagnos för fem år sedan. Man vet nu att icke-småcellig lungcancer kan delas in i flera olika typer beroende på vilka genförändringar som orsakar den. De ska också behandlas olika.
ATT IDENTIFIERA kromosomförändringar och mutationer i cancerceller är nu ett allt vanligare inslag i den kliniska vardagen och innebär att behandlingen kan skräddarsys för enskilda patienter på ett helt annat sätt än tidigare.
Bengt Hallberg, professor vid Institutionen för biomedicin, Sahlgrenska akademin, arbetar med frågor kring resistensutveckling hos cancer. Hans forskning spänner från ren labforskning till patienter i kliniken genom samarbete med sjukvården. Att ha tillgång till helt olika modeller; ren biokemi, cellodling, musmodeller och en bananflugemodell genom nära samarbete med Ruth Palmers grupp längre ner i korridoren ger labbet en enorm styrka, menar han.
DEN CANCERFORM Bengt Hallberg och hans kollegor först och främst intresserar sig för nu är så kallad ALK-positiv icke-småcellig lungcancer. Tidigare arbetade han främst med ALK-positivt neuroblastom, en cancerform i nervvävnad som drabbar barn. ALK är en receptor, en tyrosinkinasreceptor, som sitter tvärs genom cellens yttermembran. Vad ALK normalt har för funktion är inte helt klart. Den verkar ha med centrala nervsystemets utveckling att göra och eftersom puberteten hos hanmöss där ALK-genen tagits bort blir försenad, så har den möjligen även något med testosteron att göra. Mer än så vet forskarna inte.
Hos vuxna uttrycks normalt bara små mängder ALK. Det är när ALK-genen muterar eller råkar para ihop sig med en annan gen, till exempel EML4, det blir problem.
– EML4- och ALK-generna ger upphov till ett så kallat fusionsprotein och eftersom EML4-genen uttrycks i lungan uttrycks även ALK där.
EN ANNAN KONSEKVENS av fusionen är att ALK-receptorn fosforylerar sig själv vilket gör den aktiv. Resultatet är en ständigt påslagen ALK-receptor oavsett signal utifrån eller ej. Cellen stimuleras till ohämmad delning och den från början normala cellen blir en cancercell. Fusionsproteinet finns hos cirka 6 procent av alla lungcancerfall. Patienterna är ofta icke-rökare och yngre personer.
– Så vitt vi vet nu i alla fall, har inte denna cancerform med rökning att göra. Den oavsiktliga genkombinationen verkar snarare ha att göra med att cellens kontrollmekanism som ska städa undan denna typ av misstag av någon anledning är försvagad.
ALK-translokationen upptäcktes i lungcancer 2007.
– Man hade tidigare hittat den i andra sjukdomar men då var patientgruppen för liten och ingen intresserad av att utveckla läkemedel mot den. När man däremot hittade den i lungcancer blev intresset stort, säger Bengt Hallberg.
NÄR MAN BÖRJADE BEHANDLA patienterna med den första ALK-tyrosinkinashämmaren, crizotinib, såg allt mycket ljust ut. Efter ungefär ett år började dock rapporterna om återfall dugga tätt. Cancercellerna muterade och utvecklade resistens mot läkemedlet som förlorade sin effekt.
– Ju äldre vi blir desto fler mutationer får vi. Intressant nog har man gett crizotinib till barn och trots fyra-fem år med behandling har man inte sett några återfall – antagligen för att barn har en lägre mutationsfrekvens.
Hos vuxna är behandlingen dock en kapplöpning mot resistensutvecklingen. Så länge det inte uppstår någon ny mutation kan ALK-tyrosinkinashämmare binda in och stoppa cancercellerna. Om det däremot sker en mutation som gör att medicinen binder sämre, blir receptorn aktiverad igen och tumörcellen resistent.
IDAG KÄNNER MAN TILL elva mutationer i ALK-genen som ger resistens mot de olika ALK-hämmare som nu är godkända vilket försvårar behandlingen. Bengt Hallberg och hans kollegor vill hitta kombinationer av läkemedel som kan ge bättre effekt än dagens behandling. De vill också utveckla metoder att identifiera resistensmutationer i ALK-genen snabbare för att tidigt kunna byta läkemedel när det första slutat fungera.
I framtiden kommer man antagligen att kunna undersöka och upptäcka nya mutationer med hjälp av blodprov som tas på patienten med jämna mellanrum. I blodcirkulationen finns celler som tumören släppt ifrån sig och i dem kan man se om nya mutationer har tillkommit.
– Vi vill också förstå hur ALK-receptorn signalerar inne i cellen, vilka målproteiner den signalerar till. Om vi förstod signalvägarna i lungcancer skulle vi förutom att blockera aktiveringen av receptorn också kunna blockera något steg längre ner i kedjan och sannolikt få till en bättre behandling.
Gruppen har redan upptäckt att ERK5 som påverkar cellkärnans DNA, verkar vara ett sådant målprotein. I musmodeller testar de nu om det går bättre att stoppa tumörutveckling och hindra spridning om både ALK-receptorn och ERK5 blockeras. För att följa förloppet över tid, ska de för anslaget från Lundbergsstiftelsen köpa in en ultraljudsutrustning med möjlighet till fotoakustisk bildanalys. Med den kan tumörutvecklingen studeras på ett icke-invasivt sätt, alltså utan att mössen behöver sövas.
– Vi kommer kunna se när en tumör uppstår, hur tumören växer eller minskar i storlek, samt hur tumörens blodtillförsel och dess omgivning ser ut.
PÅ LABBET HAR DE TILLGÅNG TILL cellinjer för både ALK-positiv icke-småcellig lungcancer och neuroblastom. Dessa används för att utreda signalvägarna inne i cellen och för att testa patientmaterial.
– Idag sekvenseras ALK-genen hos alla som får lungcancer och neuroblastom. När genetikerna hittar mutationer i ALK-genen hos barn med neuroblastom ber de oss ta reda på om mutationen är sjukdomsdrivande, det vill säga gör receptorn ständigt påslagen vilket inte alltid är fallet just i neuroblastom. När det gäller lungcancer kan vi ta reda på om en eventuell mutation gör ALK-receptorn ännu mer aktiv. Vi konstruerar mutationerna i våra modellsystem och testar dem först i cellinjerna. Sedan testar vi olika läkemedel för att hitta något som är verksamt mot den specifika ALK-mutationen. I vissa fall uttrycker vi också ALK-genen i ögat hos bananfluga, som om genen är aktiv, utvecklas onormalt. Vi kan också testa ett läkemedels effekt, under förutsättning att det går att lösa det i bananflugornas mat; pulvermos och sirap. Om det fungerar, utvecklas ögat normalt.
ATT TESTA TUMÖRER så här noggrant görs forskningsmässigt på ett par ställen i världen. Det är så klart kostsamt men har många fördelar: cancern kan bekämpas effektivt med så låga doser som möjligt, patienten slipper behandling som inte har någon annan effekt än att ge biverkningar och samhällets budget för läkemedel används på ett klokare sätt. Det kan till och med också visa sig möjligt att gå tillbaka till ett läkemedel som tidigare förlorat verkan. Bengt Hallberg berättar om en sådan patient.
– Patienten behandlades först med ALK-hämmare 1 tills den inte fungerade längre. Därefter testades ALK-hämmare 2 som inte funkade. Patienten fick då prova tredje generationens ALK-hämmare som också gav upphov till en mutation efter ett tag. Förutom att göra ALK-hämmare 3 ineffektiv gjorde mutationen att det första preparatet återigen fungerade. Detta hade man inte vetat om man inte hade kunnat identifiera de exakta mutationerna och undersöka dem med biokemiska metoder, och det är precis vad vi gör.