Heiko Herwald, professor vid Avdelningen för infektionsmedicin, Lunds universitet, letar biomarkörer för tidigare diagnos, innan symtomen är fullt utvecklade vid sepsis.
Vid infektion slår kroppens immunförsvar till för att bekämpa inkräktarna. Oftast går det bra och vi tillfrisknar. Ibland tar sig dock patogenerna ut i blodbanan och läget blir då genast mer kritiskt. Då har infektionen övergått i sepsis, tidigare kallat blodförgiftning. Ett både dramatiskt och allvarligt tillstånd, där varje minut är avgörande för hur det ska gå för patienten. Idag finns inget sätt att ställa diagnos annat än med hjälp av symtom.
Sjukdomsförloppet vid sepsis är oerhört snabbt och involverar hela kroppen, inte minst det kardiovaskulära systemet och blodkoagulationen. En tredjedel av de som drabbas dör, och många som överlever får leva med sviter av sjukdomen. Deras livslängd är i genomsnitt sju år kortare än för övriga befolkningen. Att bland annat effektiv intravenös antibiotika sätts in omedelbart kan vara skillnaden mellan liv och död. Varje extra timme som dröjer innan behandling kan sättas in ökar dödligheten med åtta procent.
– Det stora problemet vid sepsis är egentligen inte bakterierna i sig. Det är inte de eller deras toxiner som skadar, det är kroppens eget överdrivna inflammatoriska svar, säger Heiko Herwald.
Vid sepsis aktiveras koagulationssystemet och det bildas mikrokoagel som sätter igen de allra minsta kärlen vilket riskerar skada olika organ. Njurarna som har hög genomblödning är särskilt känsliga och personer med sepsis måste ofta ha dialys. Njurskadorna kan antingen gå tillbaka eller bli bestående. Tillslut börjar kroppens förråd av koagulationsfaktorer tryta och blödningsrisken ökar istället. Dessutom producerar immunförsvaret antimikrobiella substanser som i hög dos skadar mer än de gör nytta. I inflammationsprocessens senare skede ökar därför kärlväggarnas genomsläpplighet vilket leder till att stora mängder vätska omfördelas från blodbanan till vävnaderna och blodtrycket sjunker.
– Allt i kroppen är fel helt enkelt. Patienten kan se ut som en michelingubbe av all vätska som har läckt ut och man måste kompensera med att ge stora mängder vätska intravenöst, säger Heiko Herwald.
Point-of-no-return
Man kan undra över varför kroppen svarar på detta sätt. För vad det än gör, så inte hjälper det patienten att överleva i alla fall. Heiko Herwald har en egen fundering om hur denna reaktion utvecklats, som har med artens fortlevnad att göra snarare än individens. Han tror att kroppen kommer till en ”point-of-no-return” där det ur evolutionärt perspektiv är bättre att göra processen kort och låta individen gå under, än att riskera att sprida infektionen vidare.
Så resonerar man ju dock inte i modern sjukvård och därför finns behov att hitta effektiv behandling. Trots att fler människor i världen drabbas av sepsis än vardera stroke, cancer och hjärtinfarkt, satsas bara en bråkdel av den totala forskningsbudgeten på forskning kring sepsis. Intresset från läkemedelsindustrin är också svalt. Resistensutveckling
mot antibiotika gör sådana projekt riskabla och dessutom finns mer pengar att tjäna
på läkemedel mot till exempel högt blodtryck eller diabetes, som människor måste ta resten av livet.
Fungerar jättebra på unga friska möss
Vid Biomedicinskt center i Lund leder Heiko Herwald en av tio nära samverkande forskargrupper med infektioner som gemensam nämnare. De ägnar sig åt grundforskning med implikationer för klinisk verksamhet och kartlägger mekanismerna kring det inflammatoriska svaret vid infektion. I dessa mekanismer finns potential för både ny diagnostik och förbättrad terapi. Att veta var i den inflammatoriska processen en patient befinner sig och hur processen ser ut för just den personen har också visat sig avgörande. Hos en frisk person är det inledande proinflammatoriska svaret kraftigt men dämpas sedan i en antiinflammatorisk övergående fas så att patienten återhämtar sig. Hos äldre personer och hos dem med underliggande sjukdom och dåligt immunförsvar, kan det inledande proinflammatoriska svaret vara mycket svagt. Dämpningen av det stängs inte heller av på ett adekvat sätt och patienten dör.
– För ett antal år sedan gjordes läkemedelsstudier för att dämpa den proinflammatoriska responsen. På unga friska möss fungerade det jättebra, men på patienter med till exempel diabetes och utan infektionsförsvar blev det katastrof. Man fick en tvärtomeffekt när man tryckte ner immunsvaret ännu mer. Detta betyder att man måste monitorera varje patient och mäta det inflammatoriska svaret för att veta vilken behandling som behövs.
– Vi måste ha nya biomarkörer med bättre precision för att uppnå detta. Vi måste också kunna ta reda på om patienten är i början eller slutet av den inflammatoriska fasen.
Heiko Herwald och hans kollegor studerar både möss och människor för att kartlägga proteiner som cirkulerar i friska respektive sjuka individer. Genom att jämföra sjuka och friska möss kan de också identifiera markörer som kan visa om något organ redan skadats och i så fall vilket. En av deras upptäckter har lett till att en biomarkör, Heparin-
Binding Protein, nu är under utveckling hos ett diagnostikföretag.
– Det är en markör som visar vaskulärt läckage. Den kan detekteras i blodet sex timmar innan blodtrycket faller och det är den snabbaste och känsligaste biomarkören vi hittills känner till vid sepsis. Markören gör det lättare att ge adekvat behandling snabbt och därmed undvika att patienten hamnar i chock och får njurskador.
Öppnar fler möjligheter för nya läkemedel
På frågan vilken som är nästa biomarkör att komma ut av gruppens forskning, svarar Heiko Herwald att de egentligen inte är intresserade av att titta på enstaka biomarkörer, utan på hur flera biomarkörer tillsammans bildar mönster. Här är anslaget från Lundbergstiftelsen till stor hjälp. Med den nyinköpta utrustningen kan 50 proteiner detekteras i ett och samma prov, i stället för att som tidigare mätas i varsin assay, och infärgning av biopsier kan ske automatiskt, ökar både hastighet och komplexitet i forskningen samtidigt som kostnaden faktiskt blir lägre.
– Vi vill förstå hur mönstret ser ut vid inflammation. Människan har 20 000 till 30 000 gener som ger upphov till nästan lika många proteiner. Vi vill titta på grupper av proteiner och se hur de påverkar varandra. Det öppnar större möjligheter för läkemedelsutveckling. Vi har många proteiner som är lovande kandidater. Mellan 20 och 30 stycken reglerar på olika sätt immunsvaret och skulle möjligen kunna användas för att hindra uppkomsten av den svåra sjukdomsbilden vid sepsis, som i sin tur riskerar att skada njurar och andra organ.